Игра включает в себя полностью переработанные модели персонажей и автомобилей, улучшенные текстуры объектов, зданий и окружающей среды, а также улучшенное освещение, детализированные тени и эффекты, а также множество других усовершенствований, включая анимацию и разрешение экрана. Игроки снова встретятся с главным героем по имени Карл Джонсон, более известным как СиДжей.

События игры начинаются в 1992 году, когда Карл возвращается на похороны своей матери. Его ждут старые и новые друзья, включая брата и сестру Свита и Кендл, Цезаря, Райдера и Биг Смоока. Район Гроув Стрит, которым управляют Грин-Сабрес, терзается войной банд и наркокартелей. На пути Карла стоят опасные полицейские Тенпенни и Пуласки.

События разворачиваются в трех крупных городах: Лос-Сантосе, Сан-Фиерро и Лас-Вентурасе, каждый со своими жителями, группировками и атмосферой. Карл может выполнять различные действия, такие как прыжки, плавание, прыжки через препятствия и многое другое.

Игроку доступно угонять практически любой транспорт, включая велосипеды, мотоциклы, автомобили, грузовики, лодки, самолеты и другие. Также добавлены ролевые элементы, позволяющие игроку тренировать и улучшать свои навыки, например, силу, выносливость и навыки вождения.

Карл может улучшать навыки боя и менять свою одежду, покупая ее в различных магазинах города. Он также может встречаться с разными девушками, каждая из которых предоставляет определенные бонусы и влияет на геймплей. В игре также добавлены множество вторичных задач, таких как фотографирование и создание граффити.